山下　低HDL-C血症がCHDや脳梗塞の危険因子であることは、数多くの疫学研究によって証明されています。有名な疫学研究であるFramingham Studyでは、HDL-Cが非常に低い群でCHDのリスクが高くなるという結果がはっきり出ています(図1)。低HDL-C血症は、LDL-コレステロール(LDL-C)とは独立してCHDのリスクを上げるのですが、LDL-Cが高い患者ではそのリスクがさらに高くなります。同様の結果は、PROCAM(Prospective Cardiovascular Munster)Studyやわが国における原発性高脂血症調査研究班の報告にもみられ、J-LIT(Japan Lipid Intervention Trial)でも、スタチン投与中の患者さんでは、HDL-Cが低いほどCHDのリスクは高くなることが示されています。こうした低HDL-C血症はどのようなことが原因として考えられるのか、病態を含めて後藤田先生からご説明いただけますか。

後藤田　HDL-Cが低いという病態のとらえ方には、高LDL-C血症の対極に位置づけられるものと、トリグリセリド(TG)の増加に伴うものとに分けられると思います。前者は、コレステロールの逆転送系を意識して循環器疾患の領域で重要視されるものです。後者は主に代謝性疾患の領域、すなわちメタボリックシンドロームや糖尿病などのインスリン作用が不足した場合に起こる病態です(図2)。メタボリックシンドロームの診断基準で取り上げられているように、TGの上昇とHDL-Cの低下が動脈硬化に関与するという考え方が、最近クローズアップされています。

山下　低HDL-C血症と高TG血症は鏡の表裏の関係にあると思いますが、なぜこれらがインスリン作用不足の病態で起こるのですか。

後藤田　インスリン作用の不足によってリポ蛋白の異化障害と合成亢進の両方が起こりますが、このうち異化障害が、TGとHDL-Cの表裏の関係をつくります。その原因は、異化を担うリポ蛋白リパーゼ(LPL)がインスリン依存性の酵素であることによります(図3)。低HDL-C血症と高TG血症を伴う病態では、いわゆるsmall dense LDLやレムナントの出現といったリポ蛋白の質的な変化も起こることが、動脈硬化発症に重要な役割を果たします。

山下　糖尿病とメタボリックシンドロームでは、リポ蛋白代謝の病態が若干違うような気がします。メタボリックシンドロームでは肝臓におけるVLDL合成が過剰で、それが原因でsmall dense LDLが出現しますが、それと低HDL-C血症が結びつかないのですが。

後藤田　メタボリックシンドロームが糖尿病と異なるのは、高インスリン血症の存在により、肝臓におけるリポ蛋白の合成亢進が大きく関与しうる点です。TGを多く含んだVLDLが作られますと、TGとコレステロールの転送(交換反応)を介し、 HDL-Cが減少しやすくなるものと思います。

山下　平田先生は、糖尿病やメタボリックシンドローム等の病態におけるHDL代謝と血管内皮リパーゼ(EL)の関係についてどのようにお考えですか。

平田　メタボリックシンドロームの患者さんでは高感度CRPが高いほどHDL-Cが低く、血中のEL蛋白量とHDL-Cが逆相関するという報告が2005年の米国心臓病学会でありました。また、我々がELとHDL-Cの関係についてELノックアウトマウスを用いて検討したところ、ELノックアウトマウスでは血清中のHDL-C濃度が増加していることから、ELはHDLの代謝に重要な役割を果たしていると考えられています。ELはいわゆる慢性炎症の病態で上昇します。メタボリックシンドロームや糖尿病のような慢性的な炎症が持続している状態では、ELが増えてHDL-Cの異化が亢進するという、TGとは独立した低HDL-C血症のメカニズムの解釈ができると考え、現在データを集積中です。

山下　英国の糖尿病患者を対象としたUKPDS23という研究では、2型糖尿病におけるCHDの危険因子として第2位に低HDL-C血症が入っていますが、糖尿病領域におけるHDL-Cへの関心はいかがですか。

後藤田　UKPDSと同じようなJDCS(Japan Diabetes Complications Study)という、わが国における2型糖尿病患者を対象とした多施設臨床介入研究でも、やはり危険因子の一番が脂質プロファイル、その後が血糖、血圧という順です。脂質のなかではLDL-Cがトップですが、2番目がTGであるところが英国と違うところです。HDL-Cを測ってはいるものの、それを介入に使っていないのは、効果的な治療方法があまりないからです。糖尿病の場合、血糖コントロールの改善によってTG値やHDL-C値がかなり改善するので、 HDL-Cを直接どうにかしようという動機づけが弱いのです。