山下　前回のお話しでは、糖尿病やメタボリックシンドローム、CHDでも、HDL-Cが低いことがリスクになると伺いました。それではどのように低HDL-C血症を治療したらよいのでしょうか。

平田　難しい質問ですが、今までのエビデンスから、低HDL-C血症に高トリグリセリド (TG)血症と高LDL-コレステロール(LDL-C)血症を合併しているCHDの一次・二次予防にはスタチンを選択することが多いと思います。特にスタチンにHDL-Cを上昇させる作用があれば、非常に役に立ちますね。もちろん、TGが高くてHDL-Cが低い患者さんにはフィブラート製剤を使うことになると思いますが、LDL-CもTGも高くてHDL-Cが低いという患者さんの場合には、やはりHDL-C上昇作用のあるスタチンの方が使いやすいと思います。

後藤田　代謝の分野でも、メタボリックシンドロームや糖尿病のようにTGとHDL-Cの両者が異常な場合には、フィブラート製剤やニコチン酸か高用量スタチンを使うことをアメリカ糖尿病学会では推奨しています。平田先生がおっしゃったように、メカニズム的にはフィブラート製剤が一番合うと思いますが、少なくとも今までの大規模臨床研究では、スタチンの良好な結果が際立っています。昨年11月に発表されたFIELD(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)というフェノフィブラートを使った2型糖尿病の介入試験では、非致死的心筋梗塞とCHD死からなる一次エンドポイントがポジティブに出ないという予想外の結果でした。その大きな原因は、プラセボ群におけるスタチンの使用頻度が高かったためとされています。ですから、現在までのエビデンスからは、脂質プロファイル全体を改善するようなスタチンが最優先で適応されるべきだと思います。

山下　スタチンがHDLに及ぼす作用にはどのようなものがありますか。

平田　代表的なものとして、HDLの主要な構成蛋白であるアポA-Iの産生を高める作用(図1)があります。その他に、コレステロールエステル転送蛋白(CETP)の活性阻害や血管内皮リパーゼ(EL)産生抑制もHDL-C上昇作用に寄与すると考えられています。ただ、これらの作用は、いずれもスタチンに共通するRhoを介した作用だと思うのですが、なぜスタチン間でHDL-C上昇作用にばらつきがあるのかは説明がつかないのです。

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図1／アポA-�Tに対するスタチンの作用(HepG2細胞)(in vitro)

山下　後藤田先生はどうお考えですか。

後藤田　厳密な意味で比較しているわけではないので、客観的な評価は難しいと思いますが、例えばストロングスタチンであるピタバスタチンでは、アポA-IやABCA1などの分子メカニズムにおいて有効性を示唆するデータが集積しており(図2)、また臨床的にもHDL-Cの上昇作用が優れていると感じています。

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図2／ピタバスタチンのHDL-コレステロールに対する作用

平田　我々の経験ですが、興味深いことに、従来のスタチンではLDL-Cが下がるとき、一時的にHDL-Cも下がることが多かったのですが、ピタバスタチンでは、LDL-Cが下がった症例でもHDL-Cは最初のうちはあまり変わらず、長期にわたって少しずつ上昇することを経験します。

山下　今までの話しをまとめますと、フィブラート製剤もsmall dense LDLの改善、レムナントの減少、HDL-CやアポA-Iを増やすという報告がありますので、治療の選択肢に挙がるでしょう。ただ、LDL-CとTGが高くてHDL-Cが低い症例に対しては、スタチンがファーストチョイスになると思います。スタチンとフィブラート製剤の併用は、海外の大規模スタディでは行われているものの、副作用の点から使いにくいですね。

後藤田　メタボリックシンドロームでいえば、体重の是正、特に内臓脂肪を減らすことが大切だと思います。その他に運動や禁煙も必要です。

山下　つまり、食事療法と運動療法を併用した生活療法、禁煙、内臓脂肪型肥満、あるいは肥満がなくても内臓脂肪蓄積の是正ですね。これらをベースに、LDL-CとTGの両者が高い患者さんにはスタチン、特にHDL-C上昇作用を有するピタバスタチンを使えば、LDL-CやTGを下げ、 HDL-Cを上げ、small dense LDLやレムナントなどの質的な脂質代謝異常も改善し(図3)、“一挙四得”になるのではないでしょうか。

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図3／ピタバスタチンの脂質改善作用